Yapay Zeka ve Yeni İlaç Geliştirme: Klinik Öncesi Dönem

Giriş

İnsan sağlığını korumak ve düzeltmek amacı ile ilaç ve aşılar gibi koruyucu yaklaşımların geliştirilmesi günümüzdeki durumuna çok değişik aşamalardan geçerek gelmiştir. Başlangıçta “halk ilaçları” olarak adlandırabileceğimiz ve doğal ürünlerle tedavi yapmak üzerine kurulan uzun bir dönem 1800’lü yıllarda yerini daha çok gözlemlere dayanan ve nispeten bilimsel yaklaşımlarla gelişen bir aşamaya bırakmaya başladı. Bu dönem çiçek aşısının bulunması, digital’in kalp hastalıklarında kullanılmaya başlaması gibi örneklerle taçlandı. 1900’lü yılların başından itibaren daha sistematik yaklaşımların başladığını görmekteyiz. C vitamininin skorbütü tedavi ettiğini gösteren ilk klinik çalışma bu dönemin belirleyicisi olarak kabul edilebilir (1) . Doğaldır ki, bu dönemde bile bilimsel bir altyapı ile destekli tesadüfler yine olmaktadır. Alexander Fleming’in Penisilin’i keşfi buna iyi bir örnektir. Bu dönemin belirleyici özelliklerinin birisi de doğal ürünlerin yerini giderek kimyasal ve biyolojik ajanlara bırakması olmuştur. Ancak esas dönüşümün 20. yüzyılda olduğunu söyleyebiliriz. Dijital devrim ve yapay zekanın ortaya çıkması, bu dönemde insan vücudunun daha iyi tanınmasının sağlayan Human Genome Project, rekombinant DNA teknolojileri ve Biyoteknolojilerin gelişmesi temel bir dönüşüme yol açtı. Önceden elimizde bir ilaç adayı vardı; biz bu adaya uygun hastalık arıyorduk. Ama bu gelişmeler önce insan vücudunda sağlıklı ya da hasta hücrelerdeki hedefleri belirleyip (TARGET) sonra bunlara etki edebilecek moleküllerin belirlenmesi (HIT) ve bunlar arasından uygun adayların seçilmesi (HEAD) aşamasına geçti. 1981 yılında bilgisayar yardımı ile ilaç tasarımının duyurulması yani Computer Aided Drug Design (CADD) bu dönemde karşımıza geldi (2). Aslında bilgisayarların devreye girmeye başladığı bu dönemlerde yeni ilaç moleküllerinin keşfi için Yüksek Çıkışlı Tarama (High Thoroughput Screening - HTS) kullanılmakta idi. HTS Otomatik cihazlar kullanılarak robotik teknoloji ile örneklerin yönetimi, otomatik veri işlenmesi yolu ile günde 100.000 ilaç adayının değerlendirilmesi ve adayın hedefteki hücre, yolak ya da moleküler düzeyde etkili olup olmadığını araştırılması için kullanılıyordu. Buna en iyi örnek de 2008 yılında insandan bağımsız çalışan ve Eve (Havva) adı verilen robotik sistemdi. Yeni ilaç adaylarının bulunması için kullanılan EVE’de önce ADAM (Adem) adlı bilgisayar destekli robotik sistem maya genom çalışmalarında otonom olarak başarı ile kullanılmıştı. Buradan hareket ederek geliştirilen EVE ise erken aşama ilaç geliştirilmesinde tropikal hastalıklar için kullanılmaya başlandı (3). HTE ve robotik sistemler başarılı oldularsa da yeni bir ilaç adayı bulmakta (HIT) başarı oranı yine de düşüktü

İlaç geliştirmede gerek preklinik, gerekse klinik süreçlerin çok uzun sürmesi, çok pahalıya mal olması ve çok emek istemesi bu alandaki temel sorun olmuştur. Ancak bilgisayar teknolojilerinde ilerleme, yüksek işlem hızlı bilgisayarların ortaya çıkması ve ilaç adaylarının araştırılabileceği geniş veri kütüphanelerinin gelişmesi bu sorunları aşmada yeni bir aşamaya işaret etmektedir. Bu döneme imzasını atan ise yapay zeka olmuştur. Yapay zeka tabanlı Bilgisayar model ve simülasyonları ile istatistiki yaklaşımlarla bilinmeyen ilaç-hedef çiftlerini göstermek, SANAL TARAMA ile uygun aday moleküllerinin seçilmesi, aday optimizasyonu ve molekül sentezi ile INSILICO ilaç geliştirilmesi preklinik ve klinik aşamalara geçişi hızlandırdı (4). Bu işlemler sırasında ilaç-hedef bağlanma noktası (Ligand-Target) uyuşma olasılığı düşük olan çiftler elenmekte, başarılı ilaç adayı kombinasyonları bulunabilmekte, ilaç adaylarının farklı kullanımları belirlenmekte ve ilaç adaylarının hedef dışı etkileri saptanmakta idi (Şekil 1).

Her ne kadar X-ray kristalografi ve Nukleer magnetik rezonans spektroskopi ile günümüzde Ptotein Data Bank’te 200.000 üzerinde protein yapısı varsa da bu zor ve karmaşık tekniklerin yerini alan Google DeepMind tarafından geliştirilen Yapay zeka uygulaması AlphaFold, doğrudan aminoasit yapılarından hedef belirleme yaklaşımı ile dakikalar içerisinde hedef belirleyebilmektedir (5,6)

Özellikle hedef belirlemede bilinmeyen bağlanma yerlerinin saptanması (pocket docking) için kullanılan CASTp 3.0 (7) ve Fpocket (8), bağlanma şekillerini gösteren (global ve lokal docking) HPEPDOCK (9) ve AutoDock CrankPep (ADCP) (10) gibi uygulama ve webserverlar, Pep-GaMD gibi moleküler dinamik simulasyon uygulamaları (11), ilaç adayının absorpsiyon, dağılım, metabolizma, ekskresyon ve toksisite (ADMET) özellikleri için geliştirilen ADMET-AI (12) bu alana örnek verilecek Yapay zeka uygulamalarıdır. Bunları paket halinde sunan Cerella AI gibi uygulamalar da farmasötik endüstri ile işbirliğinde çalışmaktadır (https://optibrium.com/products/cerella/). 2009 yılında yapay zeka nöral ağları ile antibiyotik dirençli mikroorganizmalara etkili ilaç adayı peptitlerin bulunması Yapay zeka döneminin başlangıcı olarak kabul edilebilir (13)

Şekil 1. Yapay zekanın klinik araştırma öncesi aşamada ilaç geliştirilmesindeki rolü.

2018 yılında FDA tarafından onaylı 9.000’den fazla küçük moleküllü ilaç ve 20.244 insan proteini vardı ve bunların 2.700’ü onaylanmış ya da çalışması yapılan ilaçlar tarafından hedeflenmekte idi (14). Artık Yapay zekanın etkili çalışabilmesi için büyük veri tabanları vardır. Bunlar:

• Kimyasal molekül tanımlayıcılar
• Hedef (Target) tanımlayıcılar
• Ligand Tanımlayıcıları
• Protein bilgi veritabanı
• Biyoaktivite veritabanları
• Yan etki veri tabanları
• Programlama Kütüphaneleri ve
• Toolkitler olarak özetlenebilir.

Şüphesiz ki, Yapay zeka kullanımı da sorunsuz değildir:

Topluma açık veri tabanlarının yetersiz olması, absorpsiyon, dağılım, metabolizma, ekskresyon ve toksisite (ADMET) veri tabanlarının azlığı, yalancı pozitiflik riski, ATC (Anatomic Therapeutic Chemical Code) kodlarının yetersiz olması, algoritmalarda şeffaflık olmaması, bilinen ilaçlara yapısal benzerliği olan moleküllerin ön plana çıkması karşılaşılan sorunlardır. Ancak yakın dönemde Yapay zekanın bu alanda kullanımı için önemli açılımlar vardır. Big Data, ileri düzey analiz yöntemleri, GPU hızlandırma, bulut yönetimi, algoritma gelişmeleri ve şeffaf AI araçları bu alanın önünü daha çok açacaktır.

Bilgi Notu: Bu yazı hazırlanırken SCINAPSE (https://www.scinapse.io/app - 27 Ocak 2026), ZOTERO (https://www.zotero.org – 27 Ocak 2026) ve ChatPDF (https://paperpal.com/home/chat-pdf - 27 Ocak 2026) kullanılmıştır.

Kaynakça

1. Bhatt A. Evolution of Clinical Research: A History Before and Beyond James Lind. Perspect Clin Res. 2010 Mar;1(1):6–10.
2. V.T. Sabe, T. Ntombela, L.A. Jhamba, G.E. Maguire, T. Govender, T. Naicker, H.G. Kruger. Current trends in computer aided drug design and a highlight of drugs discovered via computational techniques: a review. Eur J Med Chem. 2021;224.
3. R. King, O. Peter, P. Courtney. Robot scientists: From Adam to Eve to Genesis. OECD Report; 2023 Jun. (Artificial Intelligence in Science). Report No.: OECD Report.
4. Sindt F, Rognan D. Structure-based virtual screening of ultra-large chemical spaces: Advances and pitfalls. Eur J Med Chem. 2026 Jan 9;305:118576.
5. Scharbert L, Strodel B. Innovative strategies for modeling peptide–protein interactions and rational peptide drug design. Curr Opin Struct Biol. 2025;93:103083–103083.
6. J. Jumper, R. Evans, A. Pritzel, T. Green, M. Figurnov, O. Ronneberger, K. Tunyasuvunakool, R. Bates, A. Žídek, A. Potapenko, et al. Highly accurate protein structure prediction with alphafold. Nat 596 Pp. 2021;583–9.
7. Tian W, Chen C, Lei X, Zhao J, Liang J. CASTp 3.0: computed atlas of surface topography of proteins. Nucleic Acids Res. 2018 Jul 2;46(W1):W363–7.
8. Le Guilloux V, Schmidtke P, Tuffery P. Fpocket: an open source platform for ligand pocket detection. BMC Bioinformatics. 2009 Jun 2;10(168).
9. Zhou P, Jin B, Li H, Huang SY. HPEPDOCK: a web server for blind peptide-protein docking based on a hierarchical algorithm. Nucleic Acids Res. 2018 Jul 2;46(W1).
10. Zhang Y, Sanner MF. AutoDock CrankPep: combining folding and docking to predict protein–peptide complexes. Bioinformatics. 2019 Dec 15;35(24):5121–7.
11. Wang J, Miao Y. Peptide Gaussian accelerated molecular dynamics (Pep- GaMD): Enhanced sampling and free energy and kinetics calculations of peptide binding. J Chem Phys. 2020 Oct 21;153(15):154109.
12. Swanson K, Walther P, Leitz J, Mukherjee S, Wu JC, Shivnaraine RV, Zou J. ADMET-AI: a machine learning ADMET platform for evaluation of large-scale chemical libraries. Bioinformatics. 2024 Jul 1;40(7).
13. Cherkasov A, Hilpert K, Jenssen H, Fjell CD, Waldbrook M, Mullaly SC, et al. Use of Artificial Intelligence in the Design of Small Peptide Antibiotics Effective against a Broad Spectrum of Highly Antibiotic-Resistant Superbugs. ACS Chem Biol. 2009;4(1):65–74.
14. Rifaioğlu AS, Ataş H, Martín M, Çetin-Atalay R, Atalay V, Doğan T. Recent applications of deep learning and machine intelligence on in silico drug discovery: methods, tools and databases. Briefings in Bioinformatics. 2018 Jun 16;20(5):1878– 912. Brief Bioinform. 2018 Jun 16;20:1878–912.