Tıbbi Genetikte Yapay Zeka Uygulamaları

Giriş

İnsan Genom Projesi ile birlikte genomik verinin hacmi ve çeşitliliği hızla artmış; dizileme teknolojilerindeki ilerlemeler, klinik genetik uygulamalarında büyük veri üretimini rutin hale getirmiştir. Bununla birlikte, bu verilerin anlamlandırılması, özellikle varyantların fonksiyonel etkisinin yorumlanması ve genotip–fenotip ilişkisinin kurulması, insan emeğiyle yürütülen klasik yaklaşımların sınırlarını aşmıştır. Makine öğrenmesi (ML) ve derin öğrenme (DL) gibi Yapay Zeka (YZ) yöntemleri, yüksek boyutlu genomik ve klinik veriyi bütüncül biçimde analiz edebilmesi sayesinde, gen keşfinden varyant önceliklendirmeye, yüz fenotipi tanımadan tedavi yanıtı öngörüsüne kadar Tıbbi Genetik’in birçok alt alanında dönüştürücü bir potansiyel taşımaktadır.

Bu derlemede, Tıbbi Genetik’in farklı alanlarında (Genomik, klinik sitogenetik, dismorfoloji, varyant yorumlama, farmakogenetik, onkogenetik ve poligenik risk skorları gibi) YZ uygulamalarının temel kullanım alanları, güncel örnekleri ve klinik entegrasyonun önündeki metodolojik, etik ve yönetsel kısıtlılıklar literatür ışığında ele alınmaktadır.

Bu derleme ile birlikte aşağıdaki öğrenme hedeflerinin gerçekleşmesi amaçlanmaktadır:

• Tıbbi Genetik’te YZ uygulamalarının kullanım alanları
• Tıbbi Genetik’te YZ kullanımında yaşanan sorunlar ve çözüm önerileri
• Tıbbi Genetik’te YZ kullanımında geleceğe yönelik beklentiler

Bu derleme Tıbbi Genetik uzmanları başta olmak üzere, hekimler ve tüm sağlık profesyonelleri, biyologlar, moleküler biyolog ve genetikçiler, yazılım mühendisleri, biyoinformatik uzmanları ve bu alanların lisans öğrencilerine yönelik hazırlanmıştır.

Genomik Çalışmalarda Yapay Zeka Uygulamaları

Genomik çalışmalarda YZ uygulamalarının en erken ve ilk örnekleri DNA dizisi içinde genlerin otomatik olarak tespiti için geliştirilen algoritmalardır. Bu alandaki ilk örnek olan GRAIL, çoklu sensörlü sinir ağları (neural networks) ve uzman sistemler (expert systems) kullanarak DNA dizisindeki örüntüleri tanımaya yarayan bir araçtı (1). GENSCAN ve GeneMark algoritmaları ise olasılıksal modellemenin yanı sıra, Hidden Markov Modeli (HMM) gibi ML tabanlı modellerle, veri temelli modellemenin başlangıcını oluşturmuşlardır (2,3). İnsan Genom Projesi ile elde edilen verilerin annotasyonunda bu algoritmalardan faydalanıldı. Zamanla veri setlerinin çok büyümesi ile birlikte DL modelleri önem kazanırken, erken dönem algoritmalar tamamen terk edilmedi. Aksine HMM tabanlı gen bulma, istatistiksel hizalama ve kalite modelleme yöntemleri günümüzde de genom anotasyonu ve dizileme analizi süreçlerinde kullanılmaya devam etmektedir.

Klinik Sitogenetik’te Yapay Zeka Uygulamaları

Klinik genetikte YZ kullanımına dair ilk örnek 1993 yılında ODTÜ'de bir yüksek lisans tezi çalışmasında yer almaktadır (4). ‘’Otomatik görüntü analizi ve yapay sinir ağı tabanlı akıllı bir kromozom sınıflandırma mimarisi’’ başlıklı çalışmada, doğum öncesi erken teşhis aracı olarak kullanılmak üzere, otomatik görüntü analizi ve yapay sinir ağı tabanlı bir akıllı karyotipleme mimarisi gerçekleştirilmiştir. Günümüzde YZ sistemleri, kromozomların mikroskobik görüntülerinden otomatik olarak tanınması, sınıflandırılması ve dizilmesi (karyotipleme) süreçlerinde insan hatasını azaltmak ve hızı artırmak için kullanılmaktadır. Geniş anotasyonlu metafaz veri setleri üzerinde eğitilmiş modellerin kromozom tanıma doğruluğunun %98’in üzerine çıkabildiği bildirilmiştir (5). Bir klinik validasyon çalışmasında, YZ destekli karyotipleme analizinin manuel düzeltmeler sonrası %97 doğruluk ve %98 duyarlılık sağladığı bildirilmiştir (6). YZ tabanlı sistemlerin, kromozomal translokasyonlar ve sayısal anomaliler gibi belirgin değişiklikleri tanımada başarılı olduğu; ancak küçük yapısal değişiklikler veya nadir anomalilerde performansın sınırlı kalabildiği bildirilmiştir. Bu nedenle mevcut yaklaşım, "tam otomasyon" yerine "YZ destekli karar sistemi" olarak değerlendirilmektedir (7).

Dismorfoloji’de Yapay Zeka Uygulamaları

Nadir hastalıkların tanısında dismorfik yüz özellikleri önemli yer tutar. Özellikle genetik tanı yöntemlerine ulaşmanın zor olduğu durumlarda dismorfik yüz özellikleriyle ayırıcı tanı yapılarak hedefe yönelik genetik test çalışılması hem tanı hızını hem de test maliyetini düşürebilmektedir. Dismorfolojide yapay zeka öncesi dönemde fotoğraf atlaslarından (Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation)(8) ve kural tabanlı karar destek araçlarından faydalanmak mümkündü (London Dysmorphology Database, POSSUM-Pictures of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformations)(9,10). YZ destekli yüz fenotipi tanımlama yöntemleri ilk önce makine öğrenmesi yaklaşımı kullanılarak 2 ve 3 boyutlu modellerle başlamıştır (11,12). Daha sonra DL yaklaşımları kullanılır olmuştur.

DeepGestalt, yüz fotoğraflarını analiz etmek için tasarlanmış bir derin evrişimli sinir ağı (DCNN) mimarisidir. Ham yüz verilerini işleyip fenotipik özellikleri çıkararak sendrom olasılıklarını hesaplar. Gerçek klinik senaryoları yansıtan testlerde, DeepGestalt doğru sendromu ilk 10 öneri arasında listeleme başarısında (top-10 accuracy) %91 gibi yüksek bir oran elde etmiştir (13). Cornelia de Lange Sendromu özelinde yapılan çalışmalarda, algoritmanın %97,9 oranında ilk 5 tahmin içinde doğru teşhisi koyduğu, %83,7 vakada ise doğru teşhisi ilk sıraya yerleştirdiği görülmüştür (14).

DeepGestalt yaklaşımının önemli bir sınırlaması eğitim verisi az olan sendromların tanınmasındaki zorluklardır. Bunu aşmak için GestaltMatcher geliştirilmiştir. GestaltMatcher, DeepGestalt modelinin ürettiği yüz temsillerini kullanarak fenotipik benzerlik temelli eşleştirme yapan bir sistemdir. Ultra- nadir hastalıklarda benzer yüz fenotiplerini bularak en benzer hastalık veya sendromları bir araya getirmektedir. Bu sayede daha önce tanımlanmamış yeni hastalık genlerinin keşfine katkıda bulunmaktadır. GestaltMatcher, 1.115 farklı sendromun bulunduğu geniş bir arama alanında %64 top- 10 doğruluğuna ulaşmıştır (15).

Bazı çalışmalarda YZ modelleri (örneğin Angelman sendromu teşhisinde), dismorfoloji uzmanlarının performansını geride bırakmıştır. Ancak nadir kemik hastalıkları gibi karmaşık vakalarda insan uzmanlar %80 doğruluğa ulaşırken, YZ modellerinin %60-65 bandında kaldığı gözlemlenmiştir (16).

Yüz tanımaya dayalı YZ yöntemlerinde yaşanan ilerlemelere karşın; model performansı büyük ölçüde eğitim veri setinin büyüklüğü ve çeşitliliğine bağlıdır. Veri setleri çoğunlukla Avrupa kökenli bireylerden oluştuğundan popülasyonlar arası fenotipik varyasyon yeterince temsil edilmemektedir ve farklı etnik gruplarda doğruluk düşebilmektedir. Bazı sendromlarda dismorfik özellikler yaşla belirginleşir veya silikleşir. Model, farklı yaş gruplarında aynı performansı göstermez. Ayrıca cinsiyet farklılıkları, pubertal değişimler ve kraniofasiyal gelişim paternleri model için ek zorluklar oluşturabilir. YZ modelleri görüntü kalitesine aşırı duyarlıdır. Düşük çözünürlük, farklı pozlar, aydınlatma ve kamera açısı gibi faktörler model başarısını etkilemektedir (17). Bugün için mevcut bu zorluklar yüz tanımaya dayalı YZ yöntemlerinin başarısını ve kullanımı sınırlandırmaktadır.

Varyant Analizinde Yapay Zeka Uygulamaları

Yeni nesil dizi analizi (NGS) yöntemleri sayesinde tüm ekzom dizi analizi (WES) ve tüm genom dizi analizi (WGS) testleri klinik genetikte yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. Bu testler sayesinde büyük genom verileri elde edilirken her bireyde binlerce varyant saptanmaktadır. Ancak bu varyantlardan çok azı gerçekten hastalık nedeni olabilecek genetik değişikliklerdir. Bu testlerin yaygınlaşmaya başladığı ilk zamanlarda biyoinformatik algoritmaların yetersizliği nedeniyle hastalık nedeni olan varyantın bulunması çok zaman ve emek alan bir işti. Ancak son 10 yılda YZ destekli analiz yöntemleriyle bu zorluklar büyük oranda aşılmıştır.

Klinik genetikte yaygın kullanım bulan ilk ML tabanlı varyant etki tahmin araçlarından biri olan PolyPhen-2 NGS döneminin başlarında geliştirilen ilk in-silico araçlardandır (18). NGS’in yaygınlaştığı sonraki dönemlerde ise veri büyüklüğünden dolayı çok sayıda parametrenin birlikte değerlendirilmesi zorunlu olmuştur. Bu dönemde geliştirilen Combined Annotation Dependent Depletion (CADD) sistemi, çok sayıda genomik özelliği tek bir skor altında birleştirerek varyantların göreli zararlılığını değerlendirmeye olanak sağlamıştır (19). Missense varyantların patojenitesinin tahmininde, birden fazla in-silico aracın çıktısını birleştiren meta-predictor’lar geliştirilmiştir. Bunlar arasında ML yaklaşımını kullanan REVEL, klinik validasyonu güçlü ve yüksek performansı nedeniyle en yaygın kullanılan araçlardan biri haline gelmiştir (20). REVEL, açık kaynaklı genel veri setlerinde %97,0 gibi oldukça yüksek bir doğruluk (accuracy) oranına ulaşmaktadır (21). SwissProt veri seti üzerinde yapılan değerlendirmelerde REVEL, 0,992 AUC ve 0,957 AUPRC değerleri elde ederek GNN-MAP gibi yeni nesil modellerin hemen ardından en iyi performansı sergileyen araç olmuştur (22)

Genomik varyantların etki tahminine yönelik ilk DL temelli uygulama non-coding varyantlar için geliştirilen DeepSEA (Deep Learning-based Sequence Analyzer) olmuştur (23). Tüm genomdaki olası her varyantın splicing mekanizması üzerindeki etkisini DL metoduyla analiz edip skorlayan SpliceAI, günümüzde varyantların splicing etkisini tahmin etmek için kullanılan en önemli araç haline gelmiştir. Modelin başarısı, analiz ettiği dizinin uzunluğuyla doğrudan ilişkilidir. Geleneksel araçların kullandığı 80 nükleotidlik kısa pencerelerle doğruluk oranı yaklaşık %57'de kalırken; SpliceAI 10.000 nükleotidlik ( kb) geniş bir alanı analiz ederek bu oranı %95'e çıkarmıştır. Protein kodlamayan uzun RNA'lardaki (lincRNAs) kırpılma bölgelerini tahmin etme başarısı ise %84 top-k doğruluğu seviyesindedir. Model tarafından öngörülen kriptik splicing varyantlarının %75'inin RNA-seq verileriyle deneysel olarak doğrulandığı gösterilmiştir (24). Spesifik bir genetik hastalık olan NF1 varyantları üzerinde yapılan bir çalışmada, SpliceAI %94,5 duyarlılık (Sensitivity), %94,3 özgüllük (Specificity) ve 0,975 Eğri Altındaki Alan (AUC) sonuçlarını vermiştir (25)

Daha yakın bir zamanda Google DeepMind ekibi tarafından geliştirilen AlphaMissense, amino asit değişikliğine neden olan tek nükleotit varyantlarının (missense varyantların) protein fonksiyonu üzerindeki etkisini tahmin etmek için kullanılan DL tabanlı bir yapay zeka modelidir (26). Yine Google DeepMind ekibi tarafından geliştirilen AlphaFold’a ait protein yapı bilgisini ve evrimsel verileri kullanarak varyantların patojenik olma olasılığını değerlendirir. Google DeepMind ekibinin 2024 yılında Kimya alanında Nobel ödülü almasını sağlayan AlphaFold2, bir proteinin amino asit dizisinden yola çıkarak üç boyutlu (3B) yapısını yüksek doğrulukla tahmin eden DL tabanlı bir YZ sistemidir (27). Aynı ekibin son olarak geliştirdiği DL tabanlı yeni nesil YZ modeli AlphaGenome, genom dizisinden doğrudan biyolojik fonksiyonları ve varyant etkilerini tahmin etmeyi sağlamaktadır. Bu sayede non-coding varyantların fonksiyonel etkisini yüksek doğrulukla tahmin etmek, gen regülasyonunu diziden doğrudan modellemek, çok sayıda epigenomik ve transkripsiyonel çıktıyı birlikte öngörmek mümkün hale gelmiştir (28).

Genotip-Fenotip Entegrasyonunda Yapay Zeka Uygulamaları

Tek başına genetik varyantların hastalık yapıcı etkisinin tahmini, klinik tanı için çoğu zaman yeterli değildir. Hastaya ait klinik bulguların analize entegre edilmesi, genotip-fenotip ilişkisinin kurulması, hastanın mevcut şikayetlerinin nedeni olan genetik varyantı taşıyan aday genlerin belirlenmesinde kritik bir rol oynamaktadır. Human Phenotype Ontology (HPO), klinik bulguların standart biçimde kodlanmasını sağlayarak gen-fenotip eşleştirme algoritmalarının geliştirilmesini mümkün kılmıştır (29). Bu altyapıyla geliştirilen, ancak bir YZ modeli olmayan Exomiser, hastanın klinik bulgularını ve genomik verisini birlikte değerlendirerek olası hastalık genlerini hastaya özel sıralayan bir araçtır (30). DL ve multimodal YZ örneği olan PEDIA (Prioritization of exome data by image analysis), nadir genetik hastalıkların teşhisinde ekzom dizileme verilerini, hastanın klinik bilgisini ve fotoğraflarını birleştirerek hastalık yapıcı genleri önceliklendirmek için geliştirilmiştir (31). PEDIA, ACMG (Amerikan Tıbbi Genetik ve Genomik Koleji) kılavuzunda yer alan ve normalde öznel bir değerlendirme olan PP4 (fenotipik eşleşme) kriterini, hesaplanabilir ve nicel bir değere dönüştürmektedir (32). PEDIA ile yüz analizi ve klinik bilgi bileşeninin eklenmesi, hastalık geninin Top-1 doğruluğunda %20–89 artış, Top- 10 doğruluğunda %5–99’a varan iyileşme sağlamıştır (31).

Hassas Tıp’ta Yapay Zeka Uygulamaları

Hassas tıp, bireyin genomik verisi, fenotipi, yaşam tarzı ve çevresel faktörleri göz önüne alınarak risk değerlendirmesi yapılmasını, hastalık riskini azaltmaya yönelik tedbirlerin alınmasını, erken ve doğru tanıya ulaşılmasını ve tedavinin bireye özgü biçimde sağlanmasını amaçlar. Bu yaklaşım, çok boyutlu ve büyük hacimli verilerin analizini gerektirdiğinden YZ uygulamaları hassas tıbbın temel aracı haline gelmiştir.

Hassas tıbbın ilk ve en önemli alanı farmakogenetiktir. Farmakogenetik, bireyler arasındaki genetik farklılıkların ilaçların etkinliği ve toksisitesi üzerindeki etkisini inceler. Farmakogenetikte ML ve DL yöntemleri gibi YZ yaklaşımları bireyler arası ilaç yanıtı farklılıklarının genetik, klinik ve çevresel bileşenlerini birlikte değerlendirerek tedavinin kişiselleştirilmesine önemli katkılar sağlamaktadır (33). Klinikte en yaygın kullanılan kan sulandırıcılardan biri olan Warfarin’in doz ayarlamasında, CYP2C9 ve VKORC1 genotiplerinin yanı sıra yaş, kilo ve beslenme gibi faktörleri birleştiren ML algoritmaları, geleneksel dozaj tablolarına göre çok daha isabetli sonuçlar vermektedir (34). Önemli bir immünsüpresan olan Takrolimus’u organ nakli sonrası kullanırken CYP3A5 genotipine göre kişiselleştirilmiş başlangıç dozu hesaplamasında Random Forest (RF) ve Sinir Ağları (NN) modelleri başarılı şekilde kullanılmaktadır (35).

Hassas tıbbın günümüzde en büyük lokomotifi hassas onkoloji haline gelmiştir. Hassas onkoloji tümör dokusuna ait genomik değişikliklerin tanımlanarak tedavi hedefleri saptanması ve kişiye özel tedavi planı oluşturulması stratejisidir. YZ uygulamaları hassas onkolojide genetik bilginin kullanım imkanlarını artırmıştır. Biyolojik bilgiyle yapılandırılmış bir NN mimarisi kullanan DrugCell, kanser hücresi genotipi ile ilaç tasarımını birleştirerek herhangi bir kanser ilacının yanıtını tahmin edebilmekte ve başarılı tedavi kombinasyonlarını planlamaya yardımcı olmaktadır (36). Çok katmanlı yapay NNler, otokodlayıcı (autoencoder) yapıları ve özellik çıkarımı için derin temsil öğrenimi kullanan DeepDR, in vitro ilaç taramalarından elde edilen farmakogenomik bilgiyi kullanarak tümörlerin tedaviye vereceği yanıtı tahmin edebilmektedir (37). Tek bir veri kaynağına (biyolojik veya genomik) dayanan modellerin sınırlamalarını aşmak amacıyla geliştirilen Multi-Omics Late Integration (MOLI), birden fazla omik veri türünü (genomik, transkriptomik, epigenomik) ayrı ayrı öğrenip daha sonra birleştiren DL tabanlı bir yapay zeka modeli olarak dikkati çekmektedir (38).

Hassas tıbbın bir diğer gelişmekte olan alanı Poligenik Risk Skorları (PRS), çok sayıda genetik varyantın (tek nükleotit varyantları-SNV) küçük etkilerinin bir araya getirilmesiyle bireyin kompleks hastalıklara yatkınlığını nicel olarak değerlendiren bir yöntemdir. Geleneksel PRS, her varyantın hastalık riskine katkısını bağımsız, lineer ve aditif olarak değerlendirmektedir. ML algoritmaları, büyük boyutlu genetik verideki karmaşık ilişkileri modelleyerek PRS geliştirilmesinde önemli avantajlar sunmuştur. LASSO ve Elastic Net gibi düzenlileştirilmiş regresyon yöntemleri, çok sayıda varyant arasından en bilgilendirici olanları seçerek aşırı uyumu (overfitting) azaltmakta ve model performansını artırmaktadır (39). RF ve gradient boosting yöntemleri ise doğrusal olmayan ilişkileri ve değişkenler arası etkileşimleri (gen-gen, gen-çevre etkileşimlerini) modelleyebilmektedir (40). DL yöntemleri, çok sayıda genetik varyantın karmaşık ve doğrusal olmayan etkilerini doğrudan ham veriden öğrenebilme potansiyeline sahiptir. Yapay sinir ağları (Artificial Neural Networks-ANN), konvolüsyonel sinir ağları (CNN), graph sinir ağları (GNN) ve transformer tabanlı modeller, genomik verinin yüksek boyutlu yapısını işleyerek epistatik etkileşimleri yakalayabilmektedir (39). DeepRisk ve PRS-Net gibi derin öğrenme modelleri, SNV'lerin sadece sayısal değerlerini değil, aynı zamanda SNV-Gen ilişkileri ve biyolojik yolaklar gibi ön bilgileri de modele dahil etmektedir (41, 42). PRS’nin klinik kullanım alanları yaygınlaştıkça, yüksek risk taşıyan bireylerin erken tarama programlarına alınması, yaşam tarzı müdahaleleri ve önleyici tedavilerin planlanması gibi uygulamalar hassas tıbbın en önemli bileşenleri haline gelecektir.

Yapay Zeka Uygulamalarında Etik Sorunlar

Tıbbi genetik alanında yapay zeka (YZ) uygulamalarının kullanımı, büyük verilerin işlenmesinde devrim yaratmasına rağmen, bu teknolojilerin güvenli ve etkin bir şekilde yaygınlaşmasını engelleyen, bir kısmına yukarda değindiğimiz, veri kaynaklı, analitik ve etik sorunlar yaşanmaktadır.

Nadir hastalıklar doğası gereği küçük popülasyonları etkilediği için, modelleri eğitmek üzere yüksek kaliteli ve geniş çaplı veri setlerine ulaşmak oldukça zordur. Ayrıca veri tabanlarındaki (ClinVar, HGMD vb.) eksik veriler, sekanslama hataları ve gürültü, modellerin güvenilirliğini olumsuz etkileyebilmektedir (43). Mevcut genetik veri setlerinin büyük çoğunluğu Avrupa kökenli bireylere dayanmaktadır. Bu durum modellerin Afrikalı veya Asyalı gibi farklı popülasyonlarda çok daha düşük doğrulukla çalışmasına ve sağlık eşitsizliklerinin pekişmesine yol açmaktadır (44).

Genomik veriler, kimlik belirleyici özellik taşıdığından en hassas kişisel veriler arasındadır. Avrupa Birliği Genel Veri Koruma Tüzüğü (GDPR), genetik verileri "özel nitelikli veri" olarak sınıflandırır ve işlenmesini sıkı koşullara bağlar (45). Veri güvenliğinde başlıca riskler yeniden kimliklendirme, veri sızıntıları, yetkisiz erişim ve siber saldırılardır. Veri güvenliğinde yaşanabilecek sorunlar hem önemli bir hasta hakları sorunu hem de insan hakları ihlalidir. Teknik geliştirmeler, yasal ve yönetsel düzenlemelerle bu riskler azaltılabilmektedir. Diğer bir etik ve hukuki sorun YZ sistemlerinin klinik kullanımında sorumluluğun kimde olduğu konusudur. Olası sorumluluk paydaşları arasında yazılım geliştiricileri, sağlık kurumları, klinik kullanıcılar, veri sağlayıcıları sayılabilir. Ancak YZ konusunda hukukuki ve idari düzenlemeler henüz yerleşmemiştir. Avrupa Birliği tarafından yayınlanan EU AI Act (2024), GDPR’nin veri koruma alanında yaptığına benzer şekilde, küresel ölçekte YZ alanında standart oluşturması beklenen kapsamlı bir düzenlemedir (46). Benzeri mevzuatların ülkemizde oluşturulması ve uygulanması için kamu ve özel sektör paydaşları tarafından ortak çalışmaya ihtiyaç vardır.

YZ’nin klinik uygulamaya aktarılması yüksek maliyetli eğitim, teknoloji ve alt yapı yatırımlarını gerektirmektedir. Bu durum gelişmiş ülkeler ile kaynak kısıtlı sağlık sistemleri arasındaki eşitsizliği artırma potansiyeli taşımaktadır (22). YZ teknolojilerinin sağlıkta kullanımında eşitsizliği ortadan kaldırabilmek için küresel çapta kamu ve özel sektör iş birliği ile kaynak oluşturulması zorunluluktur.

Sonuç

Tıbbi Genetik’te derin öğrenme tabanlı modeller, sitogenetik analizlerin daha hızlı ve doğru yapılabilmesinde, NGS ile elde edilen büyük dataların analiz edilerek genomik varyantların fonksiyonel etkisinin tahmin edilmesinde, yüz fenotipi analizi ve genotip-fenotip entegrasyonu ile nadir hastalık tanısında, kişiselleştirilmiş ve hassas tıp uygulamalarında multi-omik verilerin birlikte analizinde başarıyla kullanılmaktadır (44).

Tıbbi genetikte YZ’nin geleceği, teşhis süreçlerinin tam otomasyonundan kişiselleştirilmiş tedavilerin dijital ikizler aracılığıyla simüle edilmesine kadar uzanan köklü bir dönüşüm vadetmektedir (47). Orta vadede (2-5 yıl), genom analizinin tam kan sayımı (CBC) kadar rutin ve otomatik hale gelmesi beklenmektedir. Klinik ekzom ve genom sekanslama testlerinin çoğu, insan gözetimi olmadan sonuçlandırılabilecek düzeye gelecektir (47). Gelecekteki YZ araçları, yalnızca yüz fotoğraflarını veya genetik verileri değil; fenotipik bulguları, klinik notları, demografik bilgileri ve radyolojik görüntüleri tek bir transformatör mimarisinde birleştirerek teşhis doğruluğunu en üst seviyeye çıkarma potansiyeline sahip olacaktır (48). Hastaların genetik, çevresel ve yaşam tarzı verilerini içeren dinamik sanal kopyaları (dijital ikizler) oluşturulacaktır. Bu modeller, bir ilacın veya tedavi yönteminin hasta üzerindeki etkisini gerçek zamanlı olarak simüle ederek kişiselleştirilmiş tedavi planlarının hatasız yapılmasını sağlayacaktır (49). Yakın gelecekte "Kara kutu" modellerin yerini, kararlarının biyolojik gerekçelerini sunabilen şeffaf sistemlerin alması beklenmektedir. Federatif Öğrenme (Federated Learning) gibi teknikler, hassas verileri merkezileştirmeden model eğitimine olanak tanıyacak, böylece veri gizliliği korunurken farklı popülasyonları da içeren daha çeşitli ve adil veri setleri oluşturulacaktır (43).

Sonuç olarak, YZ insan genomunun daha iyi anlaşılmasına ve bu anlayış ile insan sağlığının kök unsurlarının aydınlatılmasına, genetik hastalıkların tedavisinden öte, yaygın görülen kronik hastalıkların önlenmesine ve tedavisine yardımcı olarak Tıbbi Genetik’i insan sağlığının merkezine yerleştirecektir.

Kaynakça

1. Guan X, Mural RJ, Einstein JR, ve ark. GRAIL: an integrated artificial intelligence system for gene recognition and interpretation. Eighth Conference on Artificial Intelligence for Applications, 1992, Monterey, CA, USA, doi: 10.1109/CAIA.1992.200004.
2. Burge C, Karlin S. Prediction of complete gene structures in human genomic DNA. J Mol Biol. 1997;268(1):78-94. doi: 10.1006/jmbi.1997.0951.
3. Lukashin AV, Borodovsky M. GeneMark.hmm: new solutions for gene finding. Nucleic Acids Res. 1998;26(4):1107-15. doi: 10.1093/nar/26.4.1107.
4. Eskiizmirliler S. An intelligent Karyotyping architecture based on Artificial Neural Networks and features obtained by automated image analysis. 1993.
5. Tseng JJ, Lu CH, Li JZ, ve ark. An open dataset of annotated metaphase cell images for chromosome detection using deep learning. Sci Data. 2023;10(1):104. doi: 10.1038/s41597-023-02003-7.
6. Zhu Y, Chau MHK, Wang H, ve ark. Clinical validation of artificial intelligence-assisted karyotyping analysis in a cytogenetics diagnostic laboratory. Hum Genet. 2025;144(11- 12):1269-1276. doi: 10.1007/s00439-025-02789-z.
7. Rosenblum LS, Holmes J, Taghiyev AF. The Emergence of Artificial Intelligence-Guided Karyotyping: A Review and Reflection. Genes (Basel). 2025;16(6):685. doi: 10.3390/genes16060685.
8. Smith DW. Recognizable patterns of human malformation. Major Probl Clin Pediatr. 1976
9. Winter RM, Baraitser M. The London Dysmorphology Database. J Med Genet. 1987;24(8):509-10. doi: 10.1136/jmg.24.8.509.
10. Fryer A. POSSUM Pictures of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformation. J Med Genet. 1991;28(1):66–7.
11. Hammond P, Hutton TJ, Allanson JE, ve ark. 3D analysis of facial morphology. Am J Med Genet A. 2004;126A(4):339-48. doi: 10.1002/ajmg.a.20665.
12. Boehringer S, Vollmar T, Tasse C, ve ark. Syndrome identification based on 2D analysis software. Eur J Hum Genet. 2006;14(10):1082-9. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201673.
13. Gurovich Y, Hanani Y, Bar O, ve ark. Identifying facial phenotypes of genetic disorders using deep learning. Nat Med. 2019;25(1):60-64. doi: 10.1038/s41591-018-0279-0.
14. Latorre-Pellicer A, Ascaso Á, Trujillano L, ve ark. Evaluating Face2Gene as a Tool to Identify Cornelia de Lange Syndrome by Facial Phenotypes. Int J Mol Sci. 2020;21(3):1042. doi:10.3390/ijms21031042.
15. Hsieh TC, Bar-Haim A, Moosa S, ve ark. GestaltMatcher facilitates rare disease matching using facial phenotype descriptors. Nat Genet. 2022;54(3):349-357. doi: 10.1038/s41588-021-01010-x.
16. Ilić N, Sarajlija A. Artificial Intelligence in the Diagnosis of Pediatric Rare Diseases: From Real- World Data Toward a Personalized Medicine Approach. J Pers Med. 2025;15(9):407. doi: 10.3390/jpm15090407.
17. Gupta S, Bawa P, Kumari A, ve ark. Real-world performance of Face2Gene and GestaltMatcher for facial image analysis in a large Indian ethnic cohort. Eur J Med Genet. 2025 Dec;78:105063. doi: 10.1016/j.ejmg.2025.105063. Epub 2025 Nov 27. PMID: 41318057.
18. Adzhubei IA, Schmidt S, Peshkin L, ve ark. A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat Methods. 2010;7(4):248-9. doi: 10.1038/nmeth0410-248.
19. Kircher M, Witten DM, Jain P, ve ark. A general framework for estimating the relative pathogenicity of human genetic variants. Nat Genet. 2014;46(3):310-5. doi: 10.1038/ng.2892.
20. Ioannidis NM, Rothstein JH, Pejaver V, ve ark. REVEL: An Ensemble Method for Predicting the Pathogenicity of Rare Missense Variants. Am J Hum Genet. 2016;99(4):877-885. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.08.016.
21. Ahmad RM, Ali BR, Al-Jasmi F, ve ark. AI-derived comparative assessment of the performance of pathogenicity prediction tools on missense variants of breast cancer genes. Hum Genomics. 2024;18(1):99. doi: 10.1186/s40246-024-00667-9.
22. Yu H, He G, Wang W, ve ark. A graph neural network approach for accurate prediction of pathogenicity in multi-type variants. Brief Bioinform. 2025;26(2):bbaf151. doi: 10.1093/bib/bbaf151.
23. Zhou J, Troyanskaya OG. Predicting effects of noncoding variants with deep learning-based sequence model. Nat Methods. 2015;12(10):931-4. doi: 10.1038/nmeth.3547.
24. Jaganathan K, Kyriazopoulou Panagiotopoulou S, McRae JF, ve ark. Predicting Splicing from Primary Sequence with Deep Learning. Cell. 2019;176(3):535-548.e24. doi: 10.1016/j.cell.2018.12.015.
25. Grech VS, Lotsaris K, Touma TE, ve ark. The Role of Artificial Intelligence in Identifying NF1 Gene Variants and Improving Diagnosis. Genes (Basel). 2025;16(5):560. doi: 10.3390/genes16050560.
26. Cheng J, Novati G, Pan J, ve ark. Accurate proteome-wide missense variant effect prediction with AlphaMissense. Science. 2023;381(6664):eadg7492. doi: 10.1126/science.adg7492.
27. Jumper J, Evans R, Pritzel A, ve ark. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021;596(7873):583-589. doi: 10.1038/s41586-021-03819-2.
28. Avsec Ž, Latysheva N, Cheng J, ve ark. Advancing regulatory variant effect prediction with AlphaGenome. Nature. 2026;649(8099):1206-1218. doi: 10.1038/s41586-025-10014-0.
29. Robinson PN, Köhler S, Bauer S, ve ark. The Human Phenotype Ontology: a tool for annotating and analyzing human hereditary disease. Am J Hum Genet. 2008;83(5):610-5. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.09.017.
30. Smedley D, Jacobsen JO, Jäger M, ve ark. Next-generation diagnostics and disease-gene discovery with the Exomiser. Nat Protoc. 2015;10(12):2004-15. doi: 10.1038/nprot.2015.124.
31. Hsieh TC, Mensah MA, Pantel JT, ve ark. PEDIA: prioritization of exome data by image analysis. Genet Med. 2019;21(12):2807-2814. doi: 10.1038/s41436-019-0566-2.
32. Lesmann H, Klinkhammer H, M Krawitz PDMDPP. The future role of facial image analysis in ACMG classification guidelines. Med Genet. 2023;35(2):115-121. doi: 10.1515/medgen-2023-2014.
33. Dinc R, Ardic N. The Next Frontiers in Preventive and Personalized Healthcare: Artificial Intelligent-powered Solutions. J Prev Med Public Health. 2025;58(5):441-452. doi: 10.3961/jpmph.25.080.
34. Choi H, Kang HJ, Ahn I, ve ark. Machine learning models to predict the warfarin discharge dosage using clinical information of inpatients from South Korea. Sci Rep. 2023;13(1):22461. doi: 10.1038/s41598-023-49831-6.
35. Park DJ, Kim M, Cho H, ve ark. Machine Learning-Based Algorithm for Tacrolimus Dose Optimization in Hospitalized Kidney Transplant Patients. Diagnostics (Basel). 2025;15(23):2948. doi: 10.3390/diagnostics15232948.
36. Kuenzi BM, Park J, Fong SH, ve ark. Predicting Drug Response and Synergy Using a Deep Learning Model of Human Cancer Cells. Cancer Cell. 2020;38(5):672-684.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2020.09.014.
37. Jiang Z, Li P. DeepDR: a deep learning library for drug response prediction. Bioinformatics. 2024;40(12):btae688. doi: 10.1093/bioinformatics/btae688.
38. Sharifi-Noghabi H, Zolotareva O, Collins CC, ve ark. MOLI: multi-omics late integration with deep neural networks for drug response prediction. Bioinformatics. 2019;35(14):i501-i509. doi: 10.1093/bioinformatics/btz318.
39. Pérez-Enciso M, Zingaretti LM. A Guide for Using Deep Learning for Complex Trait Genomic Prediction. Genes (Basel). 2019;10(7):553. doi: 10.3390/genes10070553.
40. Fan Y, Waldmann P. Tabular deep learning: a comparative study applied to multi-task genome- wide prediction. BMC Bioinformatics. 2024;25(1):322. doi: 10.1186/s12859-024-05940-1.
41. Peng J, Bao Z, Li J, ve ark. DeepRisk: A deep learning approach for genome-wide assessment of common disease risk. Fundam Res. 2024;4(4):752-760. doi: 10.1016/j.fmre.2024.02.015.
42. Li H, Zeng J, Snyder MP, Zhang S. Modeling gene interactions in polygenic prediction via geometric deep learning. Genome Res. 2025;35(1):178-187. doi: 10.1101/gr.279694.124.
43. Abbas SR, Abbas Z, Zahir A, Lee SW. Advancing genome-based precision medicine: a review on machine learning applications for rare genetic disorders. Brief Bioinform. 2025;26(4):bbaf329. doi: 10.1093/bib/bbaf329.
44. Walton NA, Nagarajan R, Wang C, Sincan M, ve ark. Enabling the clinical application of artificial intelligence in genomics: a perspective of the AMIA Genomics and Translational Bioinformatics Workgroup. J Am Med Inform Assoc. 2024;31(2):536-541. doi: 10.1093/jamia/ocad211.
45. European Parliament and Council of the European Union. Regulation (EU) 2016/679 (General Data Protection Regulation). Off J Eur Union. 2016;L119:1–88.
46. van Kolfschooten H, van Oirschot J. The EU Artificial Intelligence Act (2024): Implications for healthcare. Health Policy. 2024;149:105152. doi: 10.1016/j.healthpol.2024.105152.
47. Duong D, Solomon BD. Artificial intelligence in clinical genetics. Eur J Hum Genet. 2025;33(3):281-288. doi: 10.1038/s41431-024-01782-w.
48. Wu D, Yang J, Liu C, Hsieh TC, ve ark. GestaltMML: Enhancing Rare Genetic Disease Diagnosis through Multimodal Machine Learning Combining Facial Images and Clinical Texts. ArXiv [Preprint]. 2024;22:arXiv:2312.15320v2.
49. Belge Bilgin G, Bilgin C, Burkett BJ, ve ark. Theranostics and artificial intelligence: new frontiers in personalized medicine. Theranostics. 2024;14(6):2367-2378. doi: 10.7150/thno.94788.