Oftalmolojide Yapay Zeka Uygulamaları

1. Giriş

Yapay zekâ (YZ) sistemlerinin klinik pratiğe entegrasyonu, karar destek mekanizmaları ve hasta iletişimi süreçlerine sağladığı katkılarla iş akış verimliliğini önemli ölçüde artırmaktadır(1,2). YZ sistemleri, tıbbi görüntülerin otomatik analizi ile hastalık tanısı veya hastalık prognoz takibi süreçlerinde tahmin bazlı modellere olanak tanımaktadır(1). Literatürde diyabetik retinopati, glokom, yaşa bağlı makula dejenerasyonu gibi retina hastalıklarından; keratokonus, katarakt, şaşılık gibi ön segment patolojilerine kadar oftalmolojinin pek çok alanında YZ uygulamaları tanımlanmıştır. Tanısal süreçlerin yanı sıra intraoküler lens gücünün hesaplanması, cerrahi planlama ve vitreus içi anti-vasküler endotelyal büyüme faktörü (anti-VEGF) enjeksiyon takvimi gibi tedaviye yönelik alanlarda da kullanılmaktadır. Ayrıca YZ algoritmaları, fundus ve optik koherans tomografi (OCT) görüntülemeleri aracılığıyla bilişsel yetmezlik, demans, Alzheimer hastalığı, inme riski gibi sistemik patolojilerin tespitinde de rol oynamaktadır(3). Bu bölüm, oftalmolojide yapay zekânın güncel durumunu, tanısal görüntüleme, hastalık taraması ve prognoz öngörüsü sağlayan algoritmalar üzerinden ele almaktadır.

2. Arka Segment Göz Hastalıklarında Yapay Zekâ Uygulamaları

Arka segment hastalıklarında YZ uygulamaları, büyük veri setlerinin varlığı ve klinik süreçlerin büyük oranda görüntülemeye bağımlı olması sebebiyle literatürde öncü bir konuma sahiptir(4–6).

2.1 Diyabetik Retinopati

Görme kaybının başlıca sebeplerinden biri olan diyabetik retinopati (DR) taramalarındaki lojistik kısıtlılıklar ve artan ekonomik yük, YZ tabanlı otomatik sistemlerin geliştirilmesini zorunlu kılmıştır(7,8). Erken dönemde kullanılan özellik çıkarımına dayalı yöntemlerin yerini, günümüzde retinal görüntülerden doğrudan öğrenme yeteneğine sahip derin öğrenme algoritmaları almıştır(9–11). Bu alandaki paradigma değişimi, IDx-DR sisteminin 2018 yılında "hafif düzeyin üzerindeki" DR tespiti için FDA onayı alan ilk otonom YZ platformu olmasıyla gerçekleşmiştir(12).

Takip eden süreçte, EyeArt ve AEYE-DS gibi sistemler de prospektif klinik çalışmalarda gösterdikleri yüksek duyarlılık ve özgüllük verileriyle valide edilerek klinik kullanıma sunulmuştur(13–15). Standart fundus görüntülemenin ötesinde, ultra geniş açılı fundus görüntüleriyle eğitilen modeller, farmakolojik midriyazis gerektirmeksizin periferik lezyonları daha geniş bir görüş alanıyla tespit ederek tanısal doğruluğu ileriye taşımıştır(16,17). Güncel literatürde, bu teknolojilerin konvansiyonel fundus kameralarından taşınabilir ve akıllı telefon tabanlı görüntüleme sistemlerine evrilerek, özellikle kaynak kısıtlı bölgelerde tarama programlarının ölçeklenebilirliğini artırdığı vurgulanmaktadır(18).

2.2 Glokom

Glokom; cup/disk oranının artması ve görme alanı kaybı ile karakterize, dünya genelinde geri dönüşü olmayan körlüğün en sık nedenlerinden biridir(19–21). Glokom yönetiminde YZ, tanısal algoritmaların ötesine geçerek prognoz tahmini ve kişiselleştirilmiş tedavilerin planlanmasında önemli bir rol üstlenmektedir(22,23). Kontakt lens tabanlı sensörlerden elde edilen 24 saatlik veriler Random Forest algoritmaları kullanılarak primer açık açılı glokom tanısına katkı sağlamaktadır(24). Yapısal değerlendirmede derin öğrenme sistemleri, fundus fotoğraflarından glokomatöz optik nöropatiyi uzman hekimlere kıyasla daha yüksek doğrulukla tespit etmekte; optik disk, cup/disk oranı ve nöroretinal rim kaybını otomatik olarak ölçebilmektedir(25–28). Ayrıca glokom tanısında otomatik olarak kullanılmak üzere optik disk ve cup sınırlarını başarıyla belirleyen segmentasyon çalışmaları yapılmıştır(29). Kesitsel görüntülemede ise yapay sinir ağları, OCT görüntülerinde retinal sinir lifi tabakası ve ganglion hücre tabakası segmentasyonunu otomatikleştirirken, ön segment OCT üzerinden açı kapanması glokomunu %89’a varan doğrulukla sınıflandırabilmektedir(30,31). Glokomda fonksiyonel hasarın tespiti için kullanılan YZ, görme alanı testlerindeki kayıpları deneyimli bir klinisyen hassasiyetinde saptayarak tanı sürecini standardize etmektedir(32). Ayrıca YZ, geleneksel kriterlerin henüz "hastalık" olarak sınıflandıramadığı, ancak yapısal hasarın başladığı erken evre vakaları, insan gözünün algılayamadığı hassas örüntüleri analiz ederek ayırt edebilmektedir(33). Güncel araştırmalarda ise odak

noktası, mevcut hasarı saptamaktan "geleceği öngörme" yeteneğine kaymıştır. Gelişmiş derin öğrenme modelleri, hastadan alınan tek bir görme alanı verisiyle hastalığın gelecek 5,5 yıl içindeki olası ilerleme hızını simüle edebilmektedir.(22) Bu öngörü yeteneği, hekimin hastalığın gidişatını önceden görerek kişiye özel hedef göz içi basıncını belirlemesinde ve tedaviyi planlamasında kritik bir rehber niteliğindedir(23).

2.3 Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonu

Yaşa bağlı makula dejenerasyonu (YBMD), 60 yaş üstü bireylerde progresif santral görme kaybının en sık nedeni olup; yaşlanan küresel nüfusla birlikte 2040 yılına kadar 288 milyon kişiyi etkilemesi öngörülmektedir(34,35). Mevcut sağlık altyapısının bu devasa tarama ve takip yükünü karşılamasındaki kısıtlılıklar, görüntüleme verilerini otomatik ve hassas bir şekilde analiz edebilen YZ tabanlı çözümlerin klinik pratiğe entegrasyonunu hızlandırmıştır(36,37). YBMD yönetiminde YZ algoritmaları hem fundus fotoğrafları hem de OCT görüntüleri üzerinden tanı ve segmentasyon uygulamalarında kullanılmaktadır. Derin öğrenme modelleri, AREDS (Yaşa Bağlı Göz Hastalıkları Çalışması) gibi geniş veri setleri üzerinde eğitildiğinde, sevk gerektiren YBMD tespiti ve 4 basamaklı evrelemede uzmanlarla kıyaslanabilir, hatta aynı veri setiyle eğitilen bir diğer çalışmada daha üstün performans sergilemiştir(38,39). OCT görüntülemede ise YZ; retina katmanlarının otomatik segmentasyonu ile intraretinal/subretinal sıvı ve pigment epitel dekolmanının kantitatif analizini yüksek doğrulukla gerçekleştirmektedir(40). Sınıflandırma alanında transfer öğrenme teknikleri drusen ve neovasküler tip ayrımını başarıyla yaparken; De Fauw ve ekibinin geliştirdiği derin öğrenme sistemi, 50'den fazla retina patolojisini otomatik tanıyarak hastaların acil triyajını yönetebildiğini kanıtlamıştır(41,42). Ayrıca güncel prediktif modeller, segmentasyon verilerini klinik parametrelerle entegre ederek uzun dönem görme keskinliği sonuçlarını ve tedavi yanıtını öngörebilmektedir(43,44).

2.4 Diğer Retina Hastalıkları

Yapay zekâ, oftalmolojinin özelleşmiş diğer alanlarında da karar destek mekanizması olarak öne çıkmaktadır. Prematüre Retinopatisi (ROP) taramalarında i-ROP ve

ROPtool gibi algoritmalar, damar tortuozitesini kantitatif olarak analiz ederek "plus" hastalığı tanısında uzman hekimlerle eşdeğer performans sergilemektedir(45,46). Oküler onkolojide YZ, oküler yüzey tümörlerinin cerrahi sınırlarını belirlemede kullanılmıştır(47). Nöro-oftalmolojide ise papilödemin diğer disk anomalilerinden ayırt edilmesinde %96,4’e varan duyarlılık değerlerine ulaşmıştır(48). Ayrıca iskemik ve glokomatöz optik nöropatilerin ayırıcı tanısında sağladığı yüksek doğrulukla, hastaların doğru uzmana yönlendirilmesinde kritik bir rol oynamaktadır(49).

3. Ön Segment Göz Hastalıklarında Yapay Zekâ Uygulamaları

3.1 Katarakt

Cerrahi tekniklerdeki ilerlemelere ve artan operasyon oranlarına rağmen, katarakt günümüzde halen 95 milyon bireyi etkileyerek küresel körlüğün başlıca nedeni olmaya devam etmektedir. Özellikle düşük ve orta gelirli ülkelerde yoğunlaşan bu tablo, geniş kitlelerin taranması ve göz hastalıkları hizmetlerine erişimin artırılması için yenilikçi stratejileri zorunlu kılmaktadır(50). Bu bağlamda YZ teknolojileri, yarık lamba (slit lamb) görüntülerinden kataraktın tanısı ve kantitatif sınıflandırılması süreçlerinde sunduğu otomatik çözümlerle bu hedefe ulaşmada kritik bir potansiyel taşımaktadır. Nitekim makine öğrenimi algoritmaları, günümüzde yalnızca tanısal tarama ve evrelemede değil, aynı zamanda cerrahi planlama ve postoperatif komplikasyon öngörüsünde de etkin rol oynamaktadır(3,51,52). Wu ve ark. ResNet tabanlı modeli sevk gerektiren kataraktları başarıyla tanımlarken; Liu ve ekibinin geliştirdiği "CC- Cruiser" sistemi, konjenital kataraktın yoğunluğunu ve konumunu yarık lamba görüntüleri üzerinden yüksek doğrulukla analiz edebilmektedir(53,54). Keenan ve ark. "DeepLensNet" modeli ile katarakt tiplerini yarık lamba görüntüleri üzerinden kantitatif olarak derecelendirirken(55); Tham ve ekibi, fundus görüntülerini kullanan yenilikçi bir yaklaşımla katarakt taramasını retina muayenesiyle entegre hale getirmiştir(56). Cerrahi süreçte ise Nespolo ve ark. geliştirdiği bilgisayarlı görü sistemi, fakoemülsifikasyon sırasında cerrahi fazları ve pupil takibini gerçek zamanlı analiz ederek cerraha intraoperatif rehberlik sağlamaktadır(57).

3.2 Keratit

Kornea körlüğünün önde gelen nedenlerinden biri olan keratit, sıklıkla genç popülasyonu etkilemekte ve hızlı progresyon riski nedeniyle kalıcı görme kaybını önlemek adına erken tanı hayati önem taşımaktadır(58–61). Li ve ark. farklı derin öğrenme mimarilerini kıyasladığı çalışmada, DenseNet121 modeli yarık lamba görüntüleri üzerinden keratiti diğer kornea patolojilerinden %99’a varan AUC değerleriyle ayırt etmeyi başarmıştır(62). Sistemin akıllı telefon tabanlı makro çekimlerde de yüksek performans (AUC 0.967) göstermesi, özellikle çiftçiler ve kontakt lens kullanıcıları gibi yüksek risk gruplarının taranmasında maliyet etkin bir çözüm potansiyeli taşımaktadır. Etiyolojik ayrım konusunda ise Xu ve ekibinin geliştirdiği sıralı derin öğrenme sistemi; bakteriyel, fungal ve herpetik keratit ayrımını %80 genel doğrulukla yaparak, %49,27 ortalamaya sahip oftalmolog grubundan daha üstün bir tanısal başarı sergilemiştir(63).

3.3 Keratokonus

Keratokonus, korneal incelme ve protrüzyon ile karakterize ilerleyici bir ektazi olup; geri dönüşsüz görme kaybını önlemek ve kolajen çapraz bağlama (CXL) gibi tedavilerin zamanlamasını belirlemek için erken tanı hayati önem taşır(64). İleri evreler klasik klinik bulgularla kolayca saptanabilirken, subklinik formların tespiti klinisyenler için halen zorlu bir süreçtir(65). Bu tanısal boşluğu doldurmak amacıyla Luna ve ark., Pentacam topografik ve Corvis biyomekanik parametrelerini işleyen makine öğrenimi modelleri ile subklinik keratokonusu %93 duyarlılıkla saptamayı başarmıştır(66). Topografik haritaları kullanan Timemy ve ekibinin geliştirdiği hibrit derin öğrenme modeli ise normal ve keratokonuslu gözleri %98,8 gibi yüksek bir doğrulukla ayırt edebilirken; normal, keratokonus ve subklinik formun üçlü sınıflandırmasında %81,5 doğruluk oranına ulaşmıştır(67). Tanının ötesinde, hastalık yönetimi ve takip sıklığının belirlenmesi için García ve ark. zaman gecikmeli bir sinir ağı (TimeDelay Neural Network) geliştirmiştir. İki ardışık tomografi verisini analiz eden bu model, hastalığın seyrini "stabil" veya "şüpheli progresif" olarak öngörerek klinisyene kişiselleştirilmiş tedavi planlamasında rehberlik etmektedir(68).

3.4 Diğer Ön Segment Hastalıkları

Yapay zekâ, kornea ve lens hastalıklarının yanı sıra, göz yüzeyi ve kapak patolojilerinin tanısında da başarılı sonuçlar vermektedir. Kuru göz hastalığının yönetiminde Chase ve ark., ön segment OCT görüntülerini VGG19 ağı ile analiz ederek %84,6 doğruluk oranına ulaşmış; bu sistemin Schirmer testi ve kornea boyama gibi geleneksel yöntemlerden daha üstün, gözyaşı kırılma zamanı (TBUT) ve “Ocular Surface Disease Index (OSDI)” skoru ile kıyaslanabilir performans sergilediğini göstermiştir(69). Meibomian bez disfonksiyonu (MBD) için Zhang ve ekibi, in vivo lazer konfokal mikroskopi görüntülerini kullanan bir derin öğrenme sistemi geliştirmiş ve bu modelin obstrüktif ve atrofik MBD tiplerini sağlıklı kontrollerden %97'nin üzerinde bir doğrulukla ayırt edebildiğini raporlamıştır(70). Oküloplasti alanında ise Li ve ark., standart dijital kameralarla elde edilen fotoğraflar üzerinden malign göz kapağı tümörlerini tespit eden bir sistem tanıtmıştır. Faster R-CNN mimarisini kullanan bu yaklaşım, tümör lokalizasyonunu ve malignite ayrımını (AUC: 0.899) başarıyla gerçekleştirerek erken tanı için erişilebilir bir araç sunmaktadır(71).

4. Sistemik Hastalıklar

Göz, içerdiği vasküler ve nöronal yapıların invaziv işlemlere gerek kalmadan görüntülenebildiği yegâne organdır. YZ sistemleri, bu görüntüleri kullanarak klinisyenlerin çıplak gözle göremeyeceği gizli ilişkileri ortaya çıkarabilmektedir (okulomikler). Bu nedenle nöronal ve vasküler yapıları etkileyen kardiyovasküler hastalıklar, diyabet ve Alzheimer hastalığı gibi patolojilerin tespiti retinal görüntüler kullanılarak mümkün olabilmektedir. Retinanın santral sinir sisteminin bir uzantısı olması ("pencere" görevi görmesi), invaziv olmayan tarama yöntemleri için benzersiz bir fırsat sunmaktadır.

4.1 Kardiyovasküler Hastalıklar

Dünyada ölümlerin başlıca sebebi olan kardiyovasküler hastalıkların, retinal hemoraji ve retinal arterioler daralma gibi belirtileri vardır(72,73). Rim ve ark., çok uluslu veri setlerindeki 216. 152 retina görüntüsü kullanarak geliştirdikleri derin öğrenme modeli ile aterosklerozun klinik öncesi güçlü bir belirteci olan koroner arter kalsiyum (CAC) varlığını %74,2 AUC değeriyle öngörmeyi başarmıştır(74). Google’ın yaptığı bir diğer çalışmada ise Poplin ve ark. 284.355 hastanın verisiyle eğittikleri derin öğrenme

modelleri ile yaş (MAE=3,26 yıl), cinsiyet (AUC=0.97), sigara kullanımı (AUC=0.71), sistolik kan basıncı (MAE=11,23 mmHg) ve majör kardiyak olay (AUC=0.70) gibi kardiyovasküler risk faktörlerini başarıyla tahmin ettirebilmişlerdir(75).

4.2 Kronik Böbrek Hastalığı ve Tip 2 Diyabet

Kronik böbrek hastalığı (KBH) ve tip 2 diyabet yüksek mortalite ve morbiditeye sebep olan kronik hastalıklardır(76,77). Bu hastalıkların yaptığı mikrovasküler ve makrovasküler hasarın önlenmesi için erken tanı ve aktif müdahale önemlidir. Retinada bulgular gösteren KBH ve diyabetin tanı ve tedavi sürecinde retinal görüntüler kullanılabilir. Zhang ve ark., 115.344 retinal görüntü üzerinde eğittikleri derin öğrenme modelleri ile bu hastalıkları sadece retina görüntüleri veya klinik verilerle (yaş, VKİ, kan basıncı) kombine ederek yüksek doğrulukla (AUC 0.85–0.93) saptamayı başarmıştır. Daha da önemlisi bu modeller, tahmini glomerüler filtrasyon hızını ve kan glukoz düzeylerini invaziv olmayan bir yöntemle öngörebilmektedir(78). Sabanayagam ve ark. ise KBH taraması için 12.790 retina görüntüsü kullanarak eğittikleri derin öğrenme modelinde 0.911’e varan AUC değerlerine ulaşmıştır(79).

4.3 Alzheimer Hastalığı

Alzheimer hastalığı, en yaygın demans türü olarak hem morbiditesi hem de tanısal süreçlerin (PET görüntüleme, BOS analizi) yüksek maliyeti ve invaziv doğası nedeniyle büyük bir sağlık yükü oluşturmaktadır(80). Retinanın santral sinir sisteminin bir uzantısı olması ve beyin patolojilerine dair erişilebilir ipuçları sunması, non-invaziv tarama yöntemleri için benzersiz bir fırsat yaratmıştır. Bu potansiyeli değerlendiren Cheung ve ark., 12.949 retinal görüntü üzerinde eğittikleri derin öğrenme modeli ile Alzheimer hastalığını sadece fundus görüntüleri üzerinden %79,6 ila %92,1 arasında değişen doğruluk oranlarıyla (AUC 0.73–0.91) tespit etmeyi başarmıştır. Daha da önemlisi bu model, invaziv testlere gerek kalmadan beta-amiloid pozitif ve negatif bireyleri de ayırt edebilmektedir(81). Retinal görüntüleme bazlı derin öğrenme algoritmaları, toplum tabanlı Alzheimer hastalığı taramalarında düşük maliyetli ve ölçeklenebilir bir seçenek olarak umut vadetmektedir.

5. Sonuç

Oftalmolojide yapay zekâ, tıbbi görüntülerin otomatik analizi ve klinik karar destek mekanizmalarıyla modern tıbbın işleyişinde köklü bir dönüşüm başlatmıştır. Arka segment patolojilerinden ön segment hastalıklarına kadar geniş bir spektrumda, sadece tanısal doğruluğu artırmakla kalmayıp, cerrahi planlama ve tedavi takvimlerinin oluşturulmasında da etkin bir rol üstlenmektedir. Günümüzde derin öğrenme algoritmaları, diyabetik retinopati ve yaşa bağlı makula dejenerasyonu taramalarında uzman hekimlerle yarışır düzeyde performans sergilerken, glokom ve keratokonus gibi ilerleyici hastalıklarda mevcut durumu saptamanın ötesine geçerek prognoz öngörüsü sunabilmektedir. Bu teknolojinin belki de en devrimsel niteliği, gözü vücudun geri kalanına açılan bir pencere olarak kullanan “okulomikler” kavramıyla ortaya çıkmaktadır. Retinal görüntülerin analizi sayesinde Alzheimer hastalığı, kardiyovasküler risk faktörleri ve kronik böbrek hastalığı gibi sistemik patolojilerin invaziv olmayan yöntemlerle öngörülebilmesi, oftalmologların genel sağlık taramasındaki konumunu güçlendirmektedir. Ancak bu teknolojik ilerleme, hekimin yerini almaktan ziyade, triyaj süreçlerini hızlandıran ve rutin yükü hafifleten bir asistan görevi görmektedir. Gelecekteki klinik başarı, sadece algoritmaların yüksek doğruluk oranlarına değil, farklı popülasyonlardaki validasyonuna, veri kalitesinin standardizasyonuna ve sürecin etik sorumluluk çerçevesinde daima hekim denetiminde yürütülmesine bağlı olacaktır.

Kaynakça

1. Topol EJ. High-performance medicine: the convergence of human and artificial intelligence. Nat Med. 2019 Jan;25(1):44–56.

2. Tsui JC, Wong MB, Kim BJ, Maguire AM, Scoles D, VanderBeek BL, et al. Appropriateness of ophthalmic symptoms triage by a popular online artificial intelligence chatbot. Eye. 2023 Dec;37(17):3692–3.

3. Akkara JD, Kuriakose A. Role of artificial intelligence and machine learning in ophthalmology. Kerala J Ophthalmol. 2019 Aug;31(2):150.

4. Gulshan V, Peng L, Coram M, Stumpe MC, Wu D, Narayanaswamy A, et al. Development and Validation of a Deep Learning Algorithm for Detection of Diabetic Retinopathy in Retinal Fundus Photographs. JAMA. 2016 Dec 13;316(22):2402–10.

5. Schmidt-Erfurth U, Sadeghipour A, Gerendas BS, Waldstein SM, Bogunović H. Artificial intelligence in retina. Prog Retin Eye Res. 2018 Nov;67:1–29.

6. De Fauw J, Ledsam JR, Romera-Paredes B, Nikolov S, Tomasev N, Blackwell S, et al. Clinically applicable deep learning for diagnosis and referral in retinal disease. Nat Med. 2018 Sep;24(9):1342–50.

7. Burton MJ, Ramke J, Marques AP, Bourne RRA, Congdon N, Jones I, et al. The Lancet Global Health Commission on Global Eye Health: vision beyond 2020. Lancet Glob Health. 2021 Apr 1;9(4):e489–551.

8. World Health Organization. Diabetic retinopathy screening: a short guide: increase effectiveness, maximize benefits and minimize harm. 2020;

9. Abràmoff MD, Lou Y, Erginay A, Clarida W, Amelon R, Folk JC, et al. Improved Automated Detection of Diabetic Retinopathy on a Publicly Available Dataset Through Integration of Deep Learning. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016 Oct 1;57(13):5200–6.

10. Gulshan V, Peng L, Coram M, Stumpe MC, Wu D, Narayanaswamy A, et al. Development and Validation of a Deep Learning Algorithm for Detection of Diabetic Retinopathy in Retinal Fundus Photographs. JAMA. 2016 Dec 13;316(22):2402–10.

11. Ruamviboonsuk P, Krause J, Chotcomwongse P, Sayres R, Raman R, Widner K, et al. Deep learning versus human graders for classifying diabetic retinopathy severity in a nationwide screening program. Npj Digit Med. 2019 Apr 10;2(1):25.

12. Abràmoff MD, Lavin PT, Birch M, Shah N, Folk JC. Pivotal trial of an autonomous AI- based diagnostic system for detection of diabetic retinopathy in primary care offices. Npj Digit Med. 2018 Aug 28;1(1):39.

13. Ipp E, Liljenquist D, Bode B, Shah VN, Silverstein S, Regillo CD, et al. Pivotal Evaluation of an Artificial Intelligence System for Autonomous Detection of Referrable and Vision-Threatening Diabetic Retinopathy. JAMA Netw Open. 2021 Nov 1;4(11):e2134254.

14. Lim JI, Regillo CD, Sadda SR, Ipp E, Bhaskaranand M, Ramachandra C, et al. Artificial Intelligence Detection of Diabetic Retinopathy: Subgroup Comparison of the EyeArt System with Ophthalmologists’ Dilated Examinations. Ophthalmol Sci. 2023 Mar;3(1):100228.

15. AEYE Health Inc. Pivotal Prospective Clinical Trial to Demonstrate the Efficacy and Safety of AEYE-DS Software Device for Automated Diabetic Retinopathy Detection From Digital Fundoscopic Images [Internet]. clinicaltrials.gov; 2023 Jul [cited 2026 Feb 4]. Report No.: NCT04612868. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04612868

16. Engelmann J, McTrusty AD, MacCormick IJC, Pead E, Storkey A, Bernabeu MO. Detecting multiple retinal diseases in ultra-widefield fundus imaging and data-driven identification of informative regions with deep learning. Nat Mach Intell. 2022 Dec;4(12):1143–54.

17. Tang F, Luenam P, Ran AR, Quadeer AA, Raman R, Sen P, et al. Detection of Diabetic Retinopathy from Ultra-Widefield Scanning Laser Ophthalmoscope Images: A Multicenter Deep Learning Analysis. Ophthalmol Retina. 2021 Nov 1;5(11):1097–106.

18. TING DS, Lee AY, WONG TY. An Ophthalmologist’s Guide to Deciphering Studies in Artificial Intelligence. Ophthalmology. 2019 Nov;126(11):1475–9.

19. Jonas JB, Aung T, Bourne RR, Bron AM, Ritch R, Panda-Jonas S. Glaucoma. The Lancet. 2017 Nov 11;390(10108):2183–93.

20. Tham YC, Li X, Wong TY, Quigley HA, Aung T, Cheng CY. Global Prevalence of Glaucoma and Projections of Glaucoma Burden through 2040: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ophthalmology. 2014 Nov 1;121(11):2081–90.

21. Weinreb RN, Aung T, Medeiros FA. The Pathophysiology and Treatment of Glaucoma: A Review. JAMA. 2014 May 14;311(18):1901–11.

22. Wen JC, Lee CS, Keane PA, Xiao S, Rokem AS, Chen PP, et al. Forecasting future Humphrey Visual Fields using deep learning. PLOS ONE. 2019 Apr 5;14(4):e0214875.

23. Kazemian P, Lavieri MS, Van Oyen MP, Andrews C, Stein JD. Personalized Prediction of Glaucoma Progression Under Different Target Intraocular Pressure Levels Using Filtered Forecasting Methods. Ophthalmology. 2018 Apr;125(4):569–77.

24. Martin KR, Mansouri K, Weinreb RN, Wasilewicz R, Gisler C, Hennebert J, et al. Use of Machine Learning on Contact Lens Sensor-Derived Parameters for the Diagnosis of Primary Open-angle Glaucoma. Am J Ophthalmol. 2018 Oct;194:46–53.

25. Al-Aswad LA, Kapoor R, Chu CK, Walters S, Gong D, Garg A, et al. Evaluation of a Deep Learning System For Identifying Glaucomatous Optic Neuropathy Based on Color Fundus Photographs. J Glaucoma. 2019 Dec;28(12):1029–34.

26. Goperma R, Basnet R, Adhikari PG, Joshi SN, Zhao L. NETRA: Enhancing Glaucoma Diagnosis Through Deep Learning - A Comparative Clinical Validation Study. In: 2023 IEEE 11th Region 10 Humanitarian Technology Conference (R10-HTC). 2023. p. 691–8.

27. Cerentini A, Welfer D, Cordeiro d’Ornellas M, Pereira Haygert CJ, Dotto GN. Automatic Identification of Glaucoma Using Deep Learning Methods. Stud Health Technol Inform. 2017;245:318–21.

28. Singh D, Gunasekaran S, Hada M, Gogia V. Clinical validation of RIA-G, an automated optic nerve head analysis software. Indian J Ophthalmol. 2019 Jul;67(7):1089–94.

29. Haleem MS, Han L, Hemert J van, Li B, Fleming A, Pasquale LR, et al. A Novel Adaptive Deformable Model for Automated Optic Disc and Cup Segmentation to Aid Glaucoma Diagnosis. J Med Syst. 2017 Dec 7;42(1):20.

30. Cifuentes-Canorea P, Ruiz-Medrano J, Gutierrez-Bonet R, Peña-Garcia P, Saenz- Frances F, Garcia-Feijoo J, et al. Analysis of inner and outer retinal layers using spectral domain optical coherence tomography automated segmentation software in ocular hypertensive and glaucoma patients. PLOS ONE. 2018 Apr 19;13(4):e0196112.

31. Niwas SI, Lin W, Bai X, Kwoh CK, Jay Kuo CC, Sng CC, et al. Automated anterior segment OCT image analysis for Angle Closure Glaucoma mechanisms classification. Comput Methods Programs Biomed. 2016 Jul;130:65–75.

32. Comparison of clinicians and an artificial neural network regarding accuracy and certainty in performance of visual field assessment for the diagnosis of glaucoma - PubMed [Internet]. [cited 2026 Feb 6]. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22583841/

33. Asaoka R, Murata H, Iwase A, Araie M. Detecting Preperimetric Glaucoma with Standard Automated Perimetry Using a Deep Learning Classifier. Ophthalmology. 2016 Sep;123(9):1974–80.

34. Mitchell P, Liew G, Gopinath B, Wong TY. Age-related macular degeneration. The Lancet. 2018 Sep 29;392(10153):1147–59.

35. Wong WL, Su X, Li X, Cheung CMG, Klein R, Cheng CY, et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2014 Feb 1;2(2):e106–16.

36. Heier JS, Khanani AM, Quezada Ruiz C, Basu K, Ferrone PJ, Brittain C, et al. Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab up to every 16 weeks for neovascular age- related macular degeneration (TENAYA and LUCERNE): two randomised, double- masked, phase 3, non-inferiority trials. The Lancet. 2022 Feb 19;399(10326):729–40.

37. Peng Y, Dharssi S, Chen Q, Keenan TD, Agrón E, Wong WT, et al. DeepSeeNet: A Deep Learning Model for Automated Classification of Patient-based Age-related Macular Degeneration Severity from Color Fundus Photographs. Ophthalmology. 2019 Apr 1;126(4):565– 75.

38. Burlina PM, Joshi N, Pekala M, Pacheco KD, Freund DE, Bressler NM. Automated Grading of Age-Related Macular Degeneration From Color Fundus Images Using Deep Convolutional Neural Networks. JAMA Ophthalmol. 2017 Nov 1;135(11):1170–6.

39. Grassmann F, Mengelkamp J, Brandl C, Harsch S, Zimmermann ME, Linkohr B, et al. A Deep Learning Algorithm for Prediction of Age-Related Eye Disease Study Severity Scale for Age-Related Macular Degeneration from Color Fundus Photography. Ophthalmology. 2018 Sep;125(9):1410–20.

40. Lee CS, Tyring AJ, Deruyter NP, Wu Y, Rokem A, Lee AY. Deep-learning based, automated segmentation of macular edema in optical coherence tomography. Biomed Opt Express. 2017 Jun 23;8(7):3440–8.

41. Kermany DS, Goldbaum M, Cai W, Valentim CCS, Liang H, Baxter SL, et al. Identifying Medical Diagnoses and Treatable Diseases by Image-Based Deep Learning. Cell. 2018 Feb 22;172(5):1122-1131.e9.

42. De Fauw J, Ledsam JR, Romera-Paredes B, Nikolov S, Tomasev N, Blackwell S, et al. Clinically applicable deep learning for diagnosis and referral in retinal disease. Nat Med. 2018 Sep;24(9):1342–50.

43. Bogunovic H, Waldstein SM, Schlegl T, Langs G, Sadeghipour A, Liu X, et al. Prediction of Anti-VEGF Treatment Requirements in Neovascular AMD Using a Machine Learning Approach. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017 Jun 1;58(7):3240–8.

44. Rohm M, Tresp V, Müller M, Kern C, Manakov I, Weiss M, et al. Predicting Visual Acuity by Using Machine Learning in Patients Treated for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology. 2018 Jul;125(7):1028–36.

45. Brown JM, Campbell JP, Beers A, Chang K, Ostmo S, Chan RVP, et al. Automated Diagnosis of Plus Disease in Retinopathy of Prematurity Using Deep Convolutional Neural Networks. JAMA Ophthalmol. 2018 Jul 1;136(7):803–10.

46. Wallace DK, Freedman SF, Zhao Z, Jung SH. Accuracy of ROPtool vs Individual Examiners in Assessing Retinal Vascular Tortuosity. Arch Ophthalmol. 2007 Nov 1;125(11):1523–30.

47. Habibalahi A, Bala C, Allende A, Anwer AG, Goldys EM. Novel automated non invasive detection of ocular surface squamous neoplasia using multispectral autofluorescence imaging. Ocul Surf. 2019 Jul;17(3):540–50.

48. Milea D, Najjar RP, Zhubo J, Ting D, Vasseneix C, Xu X, et al. Artificial Intelligence to Detect Papilledema from Ocular Fundus Photographs. N Engl J Med. 2020 Apr 30;382(18):1687–95.

49. Yang HK, Kim YJ, Sung JY, Kim DH, Kim KG, Hwang JM. Efficacy for Differentiating Nonglaucomatous Versus Glaucomatous Optic Neuropathy Using Deep Learning Systems. Am J Ophthalmol. 2020 Aug;216:140–6.

50. Liu YC, Wilkins M, Kim T, Malyugin B, Mehta JS. Cataracts. The Lancet. 2017 Aug 5;390(10094):600–12.

51. Kapoor R, Walters SP, Al-Aswad LA. The current state of artificial intelligence in ophthalmology. Surv Ophthalmol. 2019;64(2):233–40.

52. Yang JJ, Li J, Shen R, Zeng Y, He J, Bi J, et al. Exploiting ensemble learning for automatic cataract detection and grading. Comput Methods Programs Biomed. 2016 Feb;124:45–57.

53. Wu X, Huang Y, Liu Z, Lai W, Long E, Zhang K, et al. Universal artificial intelligence platform for collaborative management of cataracts. Br J Ophthalmol. 2019 Nov;103(11):1553–60.

54. Liu X, Jiang J, Zhang K, Long E, Cui J, Zhu M, et al. Localization and diagnosis framework for pediatric cataracts based on slit-lamp images using deep features of a convolutional neural network. PLOS ONE. 2017 Mar 17;12(3):e0168606.

55. Keenan TDL, Chen Q, Agrón E, Tham YC, Goh JHL, Lei X, et al. DeepLensNet: Deep Learning Automated Diagnosis and Quantitative Classification of Cataract Type and Severity. Ophthalmology. 2022 May 1;129(5):571–84.

56. Tham YC, Goh JHL, Anees A, Lei X, Rim TH, Chee ML, et al. Detecting visually significant cataract using retinal photograph-based deep learning. Nat Aging. 2022 Mar;2(3):264–71.

57. Garcia Nespolo R, Yi D, Cole E, Valikodath N, Luciano C, Leiderman YI. Evaluation of Artificial Intelligence–Based Intraoperative Guidance Tools for Phacoemulsification Cataract Surgery. JAMA Ophthalmol. 2022 Feb 1;140(2):170–7.

58. Flaxman SR, Bourne RRA, Resnikoff S, Ackland P, Braithwaite T, Cicinelli MV, et al. Global causes of blindness and distance vision impairment 1990–2020: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2017 Dec 1;5(12):e1221–34.

59. Burton MJ. Corneal blindness. Community Eye Health. 2009 Dec;22(71):33–5.

60. Singh P, Gupta A, Tripathy K. Keratitis. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 [cited 2026 Feb 7]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559014/

61. Lin A, Rhee MK, Akpek EK, Amescua G, Farid M, Garcia-Ferrer FJ, et al. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2019 Jan 1;126(1):P1–55.

62. Li Z, Jiang J, Chen K, Chen Q, Zheng Q, Liu X, et al. Preventing corneal blindness caused by keratitis using artificial intelligence. Nat Commun. 2021 Jun 18;12(1):3738.

63. Xu Y, Kong M, Xie W, Duan R, Fang Z, Lin Y, et al. Deep Sequential Feature Learning in Clinical Image Classification of Infectious Keratitis. Engineering. 2021 Jul 1;7(7):1002–10.

64. Ferdi AC, Nguyen V, Gore DM, Allan BD, Rozema JJ, Watson SL. Keratoconus Natural Progression: A Systematic Review and Meta-analysis of 11 529 Eyes. Ophthalmology. 2019 Jul 1;126(7):935–45.

65. de Sanctis U, Loiacono C, Richiardi L, Turco D, Mutani B, Grignolo FM. Sensitivity and Specificity of Posterior Corneal Elevation Measured by Pentacam in Discriminating Keratoconus/Subclinical Keratoconus. Ophthalmology. 2008 Sep 1;115(9):1534–9.

66. Castro-Luna G, Jiménez-Rodríguez D, Castaño-Fernández AB, Pérez-Rueda A. Diagnosis of Subclinical Keratoconus Based on Machine Learning Techniques. J Clin Med. 2021 Sep 21;10(18):4281.

67. Al-Timemy AH, Mosa ZM, Alyasseri Z, Lavric A, Lui MM, Hazarbassanov RM, et al. A Hybrid Deep Learning Construct for Detecting Keratoconus From Corneal Maps. Transl Vis Sci Technol. 2021 Dec 16;10(14):16.

68. Jiménez-García M, Issarti I, Kreps EO, Dhubhghaill SN, Koppen C, Varssano D, et al. Forecasting Progressive Trends in Keratoconus by Means of a Time Delay Neural Network. J Clin Med [Internet]. 2021 Jul 22 [cited 2026 Feb 7];10(15). Available from: https://www.mdpi.com/2077-0383/10/15/3238

69. Chase C, Elsawy A, Eleiwa T, Ozcan E, Tolba M, Abou Shousha M. Comparison of Autonomous AS-OCT Deep Learning Algorithm and Clinical Dry Eye Tests in Diagnosis of Dry Eye Disease. Clin Ophthalmol. 2021;15:4281–9.

70. Zhang YY, Zhao H, Lin JY, Wu SN, Liu XW, Zhang HD, et al. Artificial Intelligence to Detect Meibomian Gland Dysfunction From in-vivo Laser Confocal Microscopy. Front Med. 2021;8:774344.

71. Li Z, Qiang W, Chen H, Pei M, Yu X, Wang L, et al. Artificial intelligence to detect malignant eyelid tumors from photographic images. Npj Digit Med. 2022 Mar 2;5(1):23.

72. Collaborators G 2013 M and C of D. Global, regional, and national age–sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. The Lancet. 2015;385(9963):117– 71.

73. Seidelmann SB, Claggett B, Bravo PE, Gupta A, Farhad H, Klein BE, et al. Retinal Vessel Calibers in Predicting Long-Term Cardiovascular Outcomes: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Circulation. 2016 Nov 1;134(18):1328–38.

74. Rim TH, Lee CJ, Tham YC, Cheung N, Yu M, Lee G, et al. Deep-learning-based cardiovascular risk stratification using coronary artery calcium scores predicted from retinal photographs. Lancet Digit Health. 2021 May 1;3(5):e306–16.

75. Poplin R, Varadarajan AV, Blumer K, Liu Y, McConnell MV, Corrado GS, et al. Prediction of cardiovascular risk factors from retinal fundus photographs via deep learning. Nat Biomed Eng. 2018 Mar;2(3):158–64.

76. Ahmad E, Lim S, Lamptey R, Webb DR, Davies MJ. Type 2 diabetes. The Lancet. 2022 Nov 19;400(10365):1803–20.

77. Kalantar-Zadeh K, Jafar TH, Nitsch D, Neuen BL, Perkovic V. Chronic kidney disease. The Lancet. 2021 Aug 28;398(10302):786–802.

78. Zhang K, Liu X, Xu J, Yuan J, Cai W, Chen T, et al. Deep-learning models for the detection and incidence prediction of chronic kidney disease and type 2 diabetes from retinal fundus images. Nat Biomed Eng. 2021 Jun;5(6):533–45.

79. Sabanayagam C, Xu D, Ting DSW, Nusinovici S, Banu R, Hamzah H, et al. A deep learning algorithm to detect chronic kidney disease from retinal photographs in community-based populations. Lancet Digit Health. 2020 Jun 1;2(6):e295–302.

80. Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, Holstege H, Chételat G, Teunissen CE, et al. Alzheimer’s disease. The Lancet. 2021 Apr 24;397(10284):1577–90.

81. Cheung CY, Ran AR, Wang S, Chan VTT, Sham K, Hilal S, et al. A deep learning model for detection of Alzheimer’s disease based on retinal photographs: a retrospective, multicentre case-control study. Lancet Digit Health. 2022 Nov 1;4(11):e806–15.